Tato studie byla prezentována v září 2016 na 52. kongresu EASD v Mnichově (European Association for the Study of Diabetes) a simultánně zveřejněna v časopise New England Journal of Medicine. Jde o prospektivní, randomizovanou studii kontrolovanou placebem s primárním cílem prokázat, že semaglutid (GLP 1 analog) nezvyšuje kardiovaskulární riziko (dále KV) v porovnání se standardní léčbou.
Do studie byli zařazeni pacienti s DM 2. typu, starší 50 let s KV příhodou v anamnéze nebo starší 60 let s vysokým rizikem KV příhody. Mohli být léčeni jedním, nebo dvěma perorálními antidiabetiky samostatně, nebo v kombinaci s inzulinem v režimu bazálního, nebo premixovaného inzulinu. Aktivně bylo vyhledáno 4 346 osob (od 2-12/2013), randomizováno bylo 3 297 osob ve 20 zemích, na 230 místech, medián sledování byl 2,1 let. Po randomizaci jedna skupina dostávala semaglutid v dávce 0,5mg/1,0mg (1 648 osob) nebo placebo podávané jednou týdně (1 649 osob). Studii dokončilo 99,6 % pacientů ve skupině se semaglutidem a 99,7 % s placebem.
Primárním cílovým ukazatelem byl čas do manifestace první velké KV příhody (major adverse carviovascular event) – cévní mozkové příhody nebo IM nebo úmrtí z KV příčiny. Sekundárním cílovým ukazatelem byla potřeba hospitalizace pro srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo intervenci na věnčitých či periferních arteriích. Populace odpovídala vstupním kritériím a profilu pacientů z diabetologických ordinací. Asi polovina byla léčena inhibitory ACE, hodnota LDL cholesterolu byla v rozmezí 2,1-2,2 mmol/l, přibližně 58 % pacientů bylo léčených inzulinem. Statistická analýza byla provedena pro populaci intention-to-treatment.
Primární cílový ukazatel byl zaznamenán v prvních 104 týdnech trvání studie u 6,6 % osob s aktivní léčbou a u 8,9 % u osob s placebem.
Úmrtí z KV příčin nastalo u 2,7 % ve skupině léčené aktivně a 2,8 % ve skupině s placebem. IM byl u 2,9 % v aktivně léčené skupině a v 3,9 % ve skupině s placebem. CMP byla v 1,6 % v aktivně léčené skupině a v 3,9 % ve skupině s placebem. Kombinovaný cílový ukazatel zahrnující celkovou mortalitu, IM a CMP byl u 7,4 % s aktivní léčbou a v 9,6 % v placebové skupině. Celková mortalita byla u 3,6 % v aktivně léčené skupině a 3,8 % v placebové skupině. Rozšířený primární cílový ukazatel byl v 1,2 % v aktivní skupině a 1,6 % ve skupině s placebem. Revaskularizace byla u 5 % v aktivně léčené skupině a 7,6 % u placeba.
Nežádoucí účinky při léčbě semaglutidem byly nevýznamné, jen občasné nevolnosti, závažné události nebyly. Krevní tlak se při semaglutidu zvýšil v průměru o 2,5 mmHg a tepová frekvence o 2/minutu.
Semaglutid je v první řadě antidiabetikum. V prvních měsících snížil hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1,5 %, poté nastalo mírné zvýšení. Na konci studie to bylo o 1,1 % při dávce 0,5 mg a 1,4 % při dávce 1 mg, v placebo skupině to bylo o 0,4 %.
V placebo skupině bylo třeba upravovat (zvyšovat) antidiabetickou léčbu 2krát častěji, než v aktivně léčené skupině. Riziko hypoglykémie se nelišilo. Tělesná hmotnost při léčbě semaglutidem v dávce 0,5 mg klesala o 3,6 kg, při dávce 1 mg o 4,9 kg ve srovnání s poklesem u placeba o 0,7 kg. Výsledek koreluje se studií LEADER.
V roce 2008 americký regulační úřad vydal osmistránkový návod pro hodnocení nových antidiabetických léků, z něhož vyplývá, že nové léky musejí doložit svoji kardiovaskulární bezpečnost v randomizovaných studiích 3. fáze, kde jsou kardiovaskulární parametry cílovými ukazateli. Na začátku prokazovaly DPP-4 inhibitory při studiích svoji bezpečnost, ale nezlepšily kardiovaskulární mortalitu, výskyt IM a CMP. Přitom by dnes každé nové antidiabetikum mělo nejen normalizovat hyperglykémii, ale mělo by být i prevencí výskytu makrovaskulárních komplikací, což není snadné prokázat. Před nedávnem se to podařilo dvěma antidiabetickým lékům empagliflozinu (sodium-glucose cotransporte 2 inhibitor) ve studii EMPA-REG OUTCOME a liraglutidu (GLP-1 analog) ve studii LEADER a nyní i Semaglutidu, dalšímu GLP-1 agonistovi.
Semaglutid je GLP-1 analog s prodlouženým poločasem vylučování, umožňuje podávání 1krát týdně s.c., zatím není schválený ke klinickému použití. Vlastní léčba běžela ve studii 104 týdnů, zadala ji společnost Novo Nordisk, s kontrolami v tříměsíčních intervalech. Demografické a klinické charakteristiky byly na počátku studie podobné ve všech léčených skupinách. Průměr trvání DM 2. typu byl 13,9 let, průměrná hladina glykovaného hemoglobinu na začátku byla 8,7 %. Diabetická retinopatie byla přítomná ve 3 % v semaglutinové skupině a v 1,8 % v placebové skupině. Nová nefropatie nebo její zhoršení bylo 3,8 % v semaglutinové skupině a 6,1 % v placebo skupině.
Studie potvrdila v semaglutidem léčené skupině významně nižší (-26 %) riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální IM nebo nefatální CMP, oproti skupině léčené placebem. Toto nižší riziko (-39 %) bylo dáno především snížením výskytu nefatální CMP a nesignifikantním snížením (-26 %) nefatálního IM, bez významného rozdílu v míře úmrtí z kardiovaskulárních příčin. V obou skupinách léčených semaglutidem nebyl rozdíl. Semaglutidem léčená skupina měla nižší riziko nebo nové zhoršení nefropatie, dle rozdílů ve stupni makroalbuminurie, ale vyšší riziko komplikací diabetické retinopatie, než placebo skupina. V semaglutidové skupině byl vyšší výskyt krvácení do sklivce, slepoty, nebo častější potřeba fotokoagulace, či odsátí krvácení ze sklivce. U DM 1. typu je známé zhoršení retinopatie v souvislosti s rychlým snižováním glykémie. Zde nelze vyloučit ani přímý účinek semaglutidu na zhoršení retinopatie.
Snížení glykovaného hemoglobinu, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku ve dvouletém sledování přispělo k pozorovanému snížení kardiovaskulárního rizika ve skupině léčené semaglutindem. S výjimkou zhoršení retinopatie, měl semaglutid bezpečnostní profil podobný s jinými agonisty GLP-1 receptoru. Výskyt zhoubných nádorů byl podobný v semaglutidové i placebové skupině. Karcinom pankreatu byl v semaglutidové skupině nižší, nebyl zachycen žádný medulární karcinom štítné žlázy. Výskyt pankreatitidy byl stejně nízký u obou skupin.
Příznivý kardiovaskulární účinek semaglutidu se dle výsledků může vztahovat také k modifikaci progrese aterosklerózy.
Závěrem lze říci, že u pacientů s DM 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem dokázal semaglutid při dvouletém sledování významně snížit riziko náhlého úmrtí nebo riziko nefatálního IM, nefatální CMP oproti placebu.
Autor:
MUDr. Ladislav Krajči, CSc.
