Kateřina Fabiánová, Jana Košťálová, Jana Zavadilová, Helena Šebestová, Iva Vlčková, Jan Kynčl
SOUHRN
V roce 2022 bylo v České republice v rámci surveillance hlášeno celkem pět případů onemocnění difterií. Difterie (záškrt) nebyla v České republice hlášena od roku 1995. Článek je stručným souhrnem stávající situace v ČR a v zemích EU/EHP.
SUMMARY
Klíčová slova: surveillance, záškrt, difterie, Corynebacterium
Key words: surveillance, diphtheriae, Corynebacterium
ÚVOD
Záškrt (řecky „difthera“ = vyčiněná kůže, blána) je velmi závažné, akutní horečnaté onemocnění preventabilní očkováním. Klasický záškrt způsobují bakterie nejčastěji Corynebacterium diphtheriae, méně často pak Corynebacterium ulcerans a Corynebacterium pseudotuberculosis, které produkují toxin (exotoxin). Jedná se o grampozitivní bakterie, pleomorfní, aerobní nesporulující, nepohyblivé tyčinky, odolné vůči zevním vlivům. V prachu, zaschlé pabláně nebo v hlenu zůstávají plně virulentní i několik týdnů.
Záškrt může mít různé klinické formy a při včasném záchytu bývá dobře léčitelný antibiotiky. Onemocnění se projevuje nejčastěji postižením sliznic horních cest dýchacích; pseudomembranozním zánětem sliznic, mandlí, nosu (faryngeální forma), hltanu (laryngeální forma), hrtanu, projevující se sípavým, štěkavým kašlem, nazývaným croup, často se značným periglandulárním edémem (collum caesari). Na sliznici se tvoří žlutavě bílé povlaky (pablány), které jsou pevně přichyceny ke spodině. Pokud není nemocná osoba léčena vzniká maligní forma, kdy během 2 až 3 dnů dochází k vytvoření šedých pablán, které se mohou šířit dál do dýchacích cest, dech nemocného má charakteristický nasládlý zápach a může dojít k dyspnoe až obturaci dýchacích cest. Vzácně dochází k postižení dalších sliznic, spojivek, vulvy, vaginy nebo kůže (kožní forma), případně k infekci v ráně, například u novorozenců epitelizující se pupek nebo u rodiček (ranná forma). Korynebakteria nejsou invazivní, ale jejich toxin může způsobovat zejména myokarditidy a kraniální nebo periferní neuropatie.
Zdrojem onemocnění je člověk nemocný nebo v rekonvalescenci, případně bezpříznakový nosič toxigenního kmene, nebo zvíře.
K přenosu infekce dochází nejčastěji při úzkém kontaktu kapénkovou cestou, při kašli nebo kýchání, přímým kontaktem s pacientem nebo nosičem prostřednictvím infikovaných kožních lézí (bércové vředy, nehojící se kožní rány), nepřímo například prostřednictvím kontaminovaných předmětů a prádla, alimentární cestou nepasterizovanými mléčnými produkty nebo kontaktem s infikovanými zvířaty. Nakažlivost nemocného začíná koncem inkubační doby, trvá po celou dobu nemoci, obvykle 14 dní, vylučování v rekonvalescenci může trvat až 6 měsíců. Cílená antibiotická léčba ukončí vylučování původce onemocnění obvykle do 48 hodin po začátku podávání.
Historicky se epidemie záškrtu vyskytovaly přibližně každých 10 let, v mírném pásmu v chladnějších měsících roku, v tropech se sezónní trendy smazávaly. Primárně byly postiženy neočkované děti do 15 měsíců věku a dospělé osoby v populaci s nízkou proočkovaností.
V zemích s endemickým výskytem záškrtu se může u 3 až 5 % zdravých osob vyskytovat C. diphtheriae běžně v nosohltanu, tzv. nosičství. V tropických zemích mohou kožní léze záškrtu působit jako rezervoáry infekce, ze kterých se může vyvinout respirační forma. Kožní forma záškrtu bývá více přenosná než respirační forma záškrtu. Smrtnost onemocnění se v současnosti pohybuje mezi 5 až 10 %; u dětí do 5 let a u osob nad 40 let dosahuje až 20 % [1,2].
Záškrt – hlášení a sběr dat v ČR
Záškrt (difterie) podléhá v ČR povinnému hlášení a historicky patří mezi dlouhodobě sledovaná infekční onemocnění. Surveillance difterie byla zahájena již v 50. letech minulého století a v roce 2008 byla legislativně zakotvena ve vyhlášce Ministerstva zdravotnictví ČR č. 473/2008 Sb., ve znění pozdějších předpisů. V současné době je připravena aktualizace této vyhlášky podle Prováděcího rozhodnutí Komise (EU) 2018/945 ze dne 22. června 2018 o přenosných nemocích a souvisejících zvláštních zdravotních problémech, které musí být podchyceny epidemiologickým dozorem, a o příslušných definicích případů.
Údaje o počtech nemocných a zemřelých na záškrt jsou získávány z několika různých informačních zdrojů: z publikace „Zdravotní stav obyvatelstva Československé republiky v jejím prvním desetiletí“ jsou data o úmrtnosti na záškrt na území historických českých zemí počínaje rokem 1890 [3], údaje o celkové nemocnosti na pertusi z let 1945 – 1964 pocházejí z Národního referenčního centra pro analýzu epidemiologických dat SZÚ od MUDr. Čestmíra Beneše a MUDr. Heleny Šrámové. Dále byla použita data z Ústavu zdravotnických informací v Praze z let 1965 - 1981, za období 1982 - 1992 z Informačního systému přenosných onemocnění, od roku 1993 do roku 2017 z informačního systému přenosných onemocnění EPIDAT a od roku 2018 z nového Informačního systému infekčních nemocí (ISIN). Data o počtech zemřelých na záškrt od roku 1919 byla získána z Českého statistického úřadu (ČSÚ), Zemřelí podle podrobného seznamu příčin smrti a věku. Údaje z informačních systémů historicky byly a nadále jsou rutinně zpracovávány a vykazovány podle data vykázání jednotlivých případů onemocnění do systému ISIN. Při analýze dat je „datum vykázání“ obvykle používáno i v mezinárodním srovnávání.
Záškrt – počty případů, nemocnost a úmrtí v ČR
Od poloviny dvacátých let minulého století narůstal v tehdejším Československu počet případů onemocnění. Nejvyšší nemocnost záškrtem byla v českých zemích zaznamenána v průběhu druhé světové války. Svého maxima nemocnost dosáhla v roce 1943, kdy bylo evidováno 347 případů na 100 000 obyvatel, na záškrt onemocnělo téměř 40 000 osob, a smrtnost se pohybovala mezi 5 – 8 %.
O závažnosti záškrtu vypovídají data ČSÚ; od roku 1919 umíralo každý rok na záškrt několik set osob, nejvíce do 14 let věku. Nejvyšší počet zemřelých, celkem 2501, byl zaznamenán v roce 1934. Používání antidifterického toxinu, posléze léčba antibiotiky a povinné očkování dětí významně snížily fatální následky této závažné infekce. Poslední dvě úmrtí na záškrt byla v ČR zaznamenána v roce 1969, graf č. 1.
Nemocnost po roce 1945 byla dlouhodobě nejvyšší ve věkové skupině 5 – 9 let, například v roce 1955 výrazně přesáhla výskyt v ostatní populaci a činila 70 případů na 100 000 obyvatel. Po zavedení povinného očkování v Československu v roce 1946 (Zákon č. 189/1946 Sb., o povinném očkování proti záškrtu) se podařilo významně snížit nemocnost a úmrtnost na záškrt ve všech věkových skupinách. Nemocnost prudce klesala až do začátku 70. let, kdy došlo k přerušení endemického výskytu onemocnění, a od roku 1974 se vyskytovaly jen ojedinělé případy onemocnění.
Graf č. 1: Záškrt, České země, 1890-2022, počet případů onemocnění a úmrtí
Na dlouhou dobu poslední případ záškrtu v ČR byl podle hlášení o epidemiologické situaci ze 49. - 52. týdne roku 1995 evidován v Jihočeském kraji: „onemocnění 15letého chlapce z polorómské rodiny, řádně očkovaný Alditeperou (21.7.80, 28.9.80, 30.3.81, 14.11.83, 28.5.86). Klinicky těžká angina, z výtěru z krku Corynebacterium diphtheriae tox. kmen.“
Poté od roku 1996 až do roku 2021 nebyl v ČR hlášen žádný další případ záškrtu. V roce 2022 bylo hlášeno celkem pět případů záškrtu, graf č. 2. V květnu 2022 Národní referenční laboratoř pro pertusi a difterii (NRL) v SZÚ potvrdila první případ faryngeální formy záškrtu vyvolané toxin produkující bakterií Corynebacterium ulcerans u 79leté onkologické pacientky v Kraji Vysočina. Údaje o očkování se nepodařilo dohledat. Při epidemiologickém šetření byla potvrzena bakterie C. ulcerans u psa v rodině, NRL potvrdila shodu obou vzorků (MLST).
Během srpna a září 2022 NRL potvrdila tři případy kožní formy záškrtu vyvolané toxin produkující bakterií C. diphtheriae, nejdříve u dvou sourozenců ve věku 9 a 5 let z Moravskoslezského kraje a následně v rámci epidemiologického šetření u jejich 33letého otce.
Posledním, pátým případem záškrtu bylo potvrzení toxin produkující bakterie C. ulcerans ze stěru z dekompenzovaných bércových vředů u starší pacientky ze Zlínského kraje. Údaje o očkování se nepodařilo dohledat. Při šetření bylo zjištěno, že v rodině byl cca před půl rokem pes.
Situace v zemích Evropské unie a Evropského hospodářského prostoru, EU/EHP
Ve zprávách Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) k surveillance záškrtu v zemích EU/EHP byly pravidelně každý rok hlášeny pouze ojedinělé případy vyvolané C. diphtheriae a C. ulcerans [4]. V poslední dostupné souhrnné zprávě za rok 2018 publikované 3. února 2021 je uváděno celkem 29 hlášených případů vyvolaných C. diphtheriae a 33 případů vyvolaných C. ulcerans. Většina z těchto případů byla hlášena z Německa (26x), Francie (9x), Velké Británie (11x) a Švédska (5x) [5].
V roce 2022 ECDC zaznamenalo nárůst hlášených případů záškrtu mezi migranty, kteří přicházejí do zemí EU/EHP. Od začátku roku 2022 do 10. ledna 2023 bylo evidováno 244 případů záškrtu v následujících osmi zemích EU/EHP: Rakousko (63x), Belgie (25x), Francie (14x), Německo (116x), Itálie (2x), Nizozemsko (5x), Norsko (7) a Španělsko (1x). Případy byly hlášeny také ze Švýcarska (25x) a Spojeného království (73x), čímž se celkový počet hlášených případů záškrtu v Evropě zvýšil na 331. Většina z těchto případů měla kožní formu onemocnění (230 případů), 46 případů mělo respirační formu záškrtu, šest případů mělo respirační i kožní projevy, 30 případů bylo asymptomatických a u 19 případů informace chyběly. Všechny případy byly způsobeny toxigenní bakterií C. diphtheriae a většina byla zjištěna u mužských migrantů ve věku 8–49 let [6].
DIAGNOSTIKA
Národní referenční laboratoř (NRL) pro pertusi a difterii provádí identifikaci (druh, biotyp) potencionálně toxigenních druhů rodu Corynebacterium (C. diphtheriae, C. ulcerans a C. pseudotuberculosis) na základě fenotypových znaků (morfologie kolonií, růst na diagnostických půdách, mikroskopický obraz, MALDI-TOF, biochemické testy – API CORYNE). Přítomnost tox genu se detekuje metodou Real-Time PCR. Produkce difterického toxinu se stanovuje metabolicko-inhibičním kolorimetrickým testem na tkáňových kulturách. V současné době NRL připravuje zavedení metody Elek, která zrychlí stanovení produkce toxinu.
Graf č. 2: Záškrt, Česká republika, 1945 – 2022, hlášený počet případů (logar.)
Koncentrace difterických antitoxických protilátek v lidském séru se v NRL stanovuje metabolicko-inhibičním kolorimetrickým testem na tkáňových kulturách. Toto vyšetření se neprovádí k průkazu onemocnění difterií.
Od roku 2009 do roku 2022 bylo do NRL pro pertusi a difterii posláno ke konfirmaci a stanovení produkce difterického toxinu posláno 180 kmenů C. diphtheriae a 20 kmenů C. ulcerans; z toho v roce 2022 celkem 50 kmenů C. diphtheriae a 9 kmenů C. ulcerans. Nejčastěji tyto kmeny byly izolovány ze stěrů z ran nebo kožních defektů, graf č. 2.
U 11 kmenů C. diphtheriae a u 3 kmenů C. ulcerans byl prokázán tox gen metodou Real-Time PCR. Většina těchto kmenů však byla netoxigenních, tj. neprodukovala difterický toxin. Jedná se o tzv. non-toxigenic, toxin gene bearing izoláty.
V roce 2022 byla produkce difterického toxinu prokázána u 5 pacientů testem na tkáňových kulturách. Ve dvou případech se jednalo o záchyt C. ulcerans s produkcí difterického toxinu. U prvního popsaného případu difterie způsobené toxigenním C. ulcerans se podařilo prokázat zdroj onemocnění. V NRL byly vykultivovány toxigenní izoláty C. ulcerans z nosu a tlamy psa, kterého rodina chovala. Ve třech případech se jednalo o difterii způsobenou toxigenním C. diphtheriae biotyp gravis, jednalo se o rodinný výskyt.
Corynebacterium diphtheriae bylo zařazeno do externího hodnocení kvality, EHK – 1281 Bakteriologická diagnostika. Všech 115 zúčastněných laboratoří identifikovalo kmen správně. Na úroveň biotypu neurčila kmen žádná laboratoř. Pouze 43 laboratoří v poznámce správně uvedlo, že v případě klinického materiálu by byl kmen poslán do NRL pro pertusi a difterii k ověření a stanovení produkce difterického toxinu.
V roce 2022 bylo vyšetřeno 169 vzorků sér od imunokompromitovaných pacientů, cestovatelů, či jiných osob zajímajících se o stav protilátek proti difterii.
NRL upozorňuje, že v loňském roce bylo několik kmenů C. diphtheriae a C. ulcerans izolováno z hemokultur. I když se jednalo ve všech případech o netoxigenní kmeny, okolnost, že byly izolovány z krevního oběhu, zasluhuje pozornost a autoři tohoto článku proto doporučují příslušným odborným pracovníkům zpracovávat kazuistiky těchto případů a jednotlivě či hromadně je publikovat v odborných časopisech [7,8].
Je třeba věnovat pozornost všem izolátům C. diphtheriae, C. ulcerans a C. pseudotuberculosis vzhledem k možnosti přenosu tox genu (kódovaného v genomu beta fágu) z toxigenních kmenů na kmeny netoxigenní. Při mikroskopickém nálezu koryneformních tyčinek v chronických defektech je třeba mít na paměti, že nemusí nutně jít o kontaminující kožní komenzály a že je třeba provést druhovou identifikaci.
Doporučený postup při výskytu případu onemocnění záškrtem
V zájmu nastavení jednotného systému pro zajištění prevence vzniku a dalšího šíření nákazy záškrtem a v souvislosti s výskytem vyššího počtu případů daného onemocnění aktuálně hlášených v některých evropských zemích, včetně České republiky, byl v lednu 2023 Ministerstvem zdravotnictví ČR vydán Doporučený postup při výskytu případu onemocnění záškrtem , který byl rozeslán odborným společnostem ČLS JEP. Tento doporučený postup je určen všem poskytovatelům zdravotních služeb včetně laboratoří provádějících příslušná vyšetření a dále orgánům ochrany veřejného zdraví (OOVZ), popř. dalším subjektům dotčeným při řešení výskytu onemocnění záškrtem: www.szu.cz/tema/prevence/doporuceny-postup-pri-vyskytu-onemocneni-zaskrtem-difterii
Graf č. 2: Konfirmace kmenů C. diphtheriae a C. ulcerans v NRL, 2009 - 2022
PREVENCE
Prevenci záškrtu je očkování. Poskytuje dlouhodobou, ale ne celoživotní ochranu. Výsledky mezinárodní séroprevalenční studie v 18 zemích EU/EHP u osob ve věku 40-49 a 50-59 let ukázaly významný nedostatek protilátek proti záškrtu v dospělé populaci ve většině hodnocených zemí jako následek poklesu postvakcinační imunity [9], což prokázaly i poslední sérologické přehledy v ČR z roku 2001; antidifterická imunita české populace byla na dobré úrovní pouze u populace do 50 let věku [10].
Očkování proti záškrtu chrání před systémovým onemocněním, ale ne před kolonizací nazofaryngu, tedy i očkovaný člověk může být nosičem toxigenní formy korynebakterií. Podle vyhlášky MZ ČR č. 537/2006 Sb., se v ČR děti očkují proti záškrtu ve schématu 2 + 1 + 1; poslední dávka vakcíny proti záškrtu je dětem aplikována mezi 10. - 11. rokem života. WHO a ECDC doporučují přeočkování proti záškrtu každých 10 let. Vzhledem k tomu, že v ČR není dostupná monovakcína proti záškrtu, lze případným zájemcům o očkování doporučit v dospělosti trojkombinaci proti záškrtu, tetanu a pertusi, například v rámci již existujícího doporučení pro očkování proti pertusi u dospělých osob a těhotných žen. Očkování touto trojkombinaci v dospělosti však není v ČR hrazeno, což může být překážkou. Přeočkování proti záškrtu není v ČR zatím ani doporučeno, přestože byl návrh na přeočkování české dospělé populace vakcínou DTaP-IPV podán cestou Expertní pracovní skupiny NIKO již na jaře roku 2022. V návrhu se doporučuje přeočkování proti záškrtu minimálně ve věku 25 let a 40 let, případně jako součást pravidelného přeočkování proti tetanu.
ZÁVĚR:
Záškrt nabývá na významu kvůli rostoucímu individuálnímu cestování a nárůstu hromadných relokací uprchlíků, žadatelů o azyl a přistěhovalců ze zemí, kde je záškrt stále endemický. Import v kombinaci s rostoucí váhavostí ohledně očkování v neendemických zemích, časté cestování do endemických zemí a vyvanutí imunity u očkované populace vede k tomu, že se záškrt znovu objevuje, a i v budoucnu je třeba s tímto onemocněním počítat v ČR na úrovni všech dotčených odborností. Je nutné udržet vysokou proočkovanost celé populace, i s ohledem na pokles ochranných hladin protilátek u dospělých. Zároveň je třeba důsledně monitorovat výskyt potencionálně toxigenních korynebakterií v populaci a každý kmen C. diphtheriae, C. ulcerans a C. pseudotuberculosis posílat do NRL pro pertusi a difterii. Důsledná surveillance záškrtu, zejména rychlé rozpoznání onemocnění, cílená terapie včetně šetření případu a opatření u blízkých kontaktů ve spolupráce s epidemiology KHS je jedinou cestou, jak zabránit šíření záškrtu na našem území.
PODĚKOVÁNÍ:
Děkujeme všem, tedy především lékařům, epidemiologům, mikrobiologům a dalším pracovníkům hygienické služby. Bez jejich spolupráce by tento článek nemohl vzniknout.
Literatura
• BENEŠ, Jiří, et al. Infekční lékařství. 1. vydání. Galén, 2009. 651 s. ISBN 978-80-7262-644-1.
• WHO laboratory manual for the diagnosis of diphtheria and other related infections. ISBN 978-92-4-003805-9 (electronic version), 2021
• Pelc, H. Zdravotní stav obyvatelstva Československé republiky v jejím prvním desetiletí. Praha:1929. 186 s.
• ECDC. https://www.ecdc.europa.eu/en/diphtheria/surveillance-and-disease-data
•ECDC.https://www.ecdc.europa.eu/en/publications/data/diphtheriaannual/epidemiological-report-2018
•ECDC.https://www.ecdc.europa.eu/en/publications/data/communicabledisease/threats-report-9-13-january-2023-week-2
• Džupová O, Beneš J, Kříž B, Horová B, Olexová A., Neobvyklý průběh invazivní infekce netoxigenním kmenem Corynebacterium diphtheriae, Klin Mikrobiol Infekc Lek. 2005 Dec;11(6):222-225.
• Massmann R, Zavadilová J, Drozenová J, Fiksa D, Smíšková D., Septicemia in an immunocompetent adult in the Czech Republic caused by Corynebacterium diphtheriae nontoxigenic strain biotype mitis: emergence of invasive cases in Western Europe, Braz J Infect Dis. 2020 Jan-Feb;24(1):89-91.
• Berbers G, et al. Serosurveillance Study Team. Circulation of pertussis and poor protection against diphtheria among middle-aged adults in 18 European countries. Nat Commun. 2021 May 17;12(1):2871.
• Kříž, B. Sérologický přehled ČR v roce 2001 – Záškrt (Diphtheria) In Kříž, B. et al. Víceúčelový sérologický přehled protilátek proti vybraným infekcím, u nichž se provádí očkování. Zprávy CEM (SZÚ, Praha) 2003; 12 (příloha 1).
Seznam tabulek a grafů
• Graf č. 1: Záškrt, České země, 1890-2022, počet případů onemocnění a úmrtí
• Graf č. 2: Záškrt, Česká republika, 1945 – 2022, hlášený počet případů (logar.)
• Graf č. 3: Konfirmace kmenů C. diphtheriae a C. ulcerans v NRL, 2009 – 2022
• Tabulka 1: Kmeny C. diphtheriae a C. ulcerans s pozitivním tox gen PCR bez produkce difterického toxinu, non-toxigenic, toxin gene bearing izoláty, NRL, 2013 - 2022
MUDr. Kateřina Fabiánová, Ph.D.
MUDr. Jana Košťálová
MUDr. Jan Kynčl, Ph.D.
Oddělení epidemiologie infekčních nemocí, CEM
Mgr. Jana Zavadilová
NRL pro pertusi a difterii, CEM
Ing. Helena Šebestová
Mgr. Iva Vlčková
Oddělení biostatistiky
Útvar ředitele SZÚ
POCHVALA DO LABORATOŘE SYNLAB V MODŘICÍCH
V nedávném vzorku z výtěru z krku zachytila v naší laboratoři Brno-Modřice paní inženýrka Radana Jílková bakterii Corynebacterium ulcerans. I v tomto případě zafungovala včasná reakce laboratoře a rychlé přeposlání pomocí našich svozů do Národní referenční laboratoře pro záškrt a černý kašel Státního zdravotního ústavu v Praze. Laboratoř nález potvrdila. Jsme tak druhou laboratoří, která letos výskyt tohoto onemocnění zachytila.
I v tomto případě za svou svědomitost obdržel náš tým zaslouženou pochvalu.
