Kostní metabolismus

Kosti plní v lidském těle tři základní funkce – jsou mechanickou oporou pro svaly a vytváří prostor pro kostní dřeň, jsou zásobárnou kalcia a fosfátů, čímž zcela zásadním způsobem ovlivňují jejich metabolismus, a zároveň se podílejí na udržování acidobazické rovnováhy jako zdroj hydrogenuhličitanových a hydrogenfosfátových iontů.

Organická kostní matrix obsahuje tři typy buněk: osteocyty, které celý proces remodelaceřídí, osteoblasty,  syntetizující novou kostní tkáň, a osteoklasty, jejichž hlavním úkolem je odbourávání kostní tkáně. Mezibuněčná
organická matrix je tvořena kolagenem typu I a nekolagenními proteiny. Například osteokalcinem, osteopentinem a kostním sialoproteinem. Kostní minerál obsahuje především různé formy kalciumfosfátu, od amorfní CaHPO₄ až po hydroxyapatit Ca₅(PO4)₃(OH). Přítomny jsou rovněž ionty Na⁺ a Mg⁺.

Z mezenchymálních a prekurzorových buněk kostní dřeně pocházejí osteoblasty. Jedná se o vysoce proteosynteticky aktivní buňky, které vykazují zvýšenou aktivitu alkalické fosfatázy. Jejich základní funkcí je tvorba kostní matrix a její mineralizace. Činnost osteoblastů je ovlivňována hormonálně (např. parathormonem či estrogeny) a rovněž mechanickými faktory. Z buněk monocytomakrofágové řady pochází osteoklasty, které obsahují četné lysozomy s proteolytickými enzymy (kolagenázou, katepsiny atd.) včetně izoenzymu kyselé fosfatázy. Jejich základní funkcí je resorpce kosti (vede souběžně ke zvyšování kalcemie). Membrána osteoklastů obsahuje protonovou pumpu (schopna snížit pH ze 7 na 4) a vybrané receptory (např. pro kalcitonin).

Remodelace kostí

Celý náš život je formován mimo jiné neustálou přeměnou kostí, která podmiňuje přizpůsobení se kostí proměnám jejich zatížení, zachovává jejich celistvost, opravuje drobná poškození a podílí se na metabolismu vápníku a fosfátů. Vrcholu takzvané kostní hmoty (PBM – peak bone mass) dosáhne lidský organismus přibližně ve věku 25 let, poté následuje různě dlouhá fáze remodelace kostí, kdy se intenzita resorpce rovná intenzitě novotvorby kosti. Po této době nastupuje trvalý úbytek kostní hmoty, který činí přibližně 0,5 % za rok – převažuje odbourávání kostí nad jejich novotvorbou. U žen dochází po menopauze ke zvýšení rychlosti úbytku kostní tkáně a s tím ke zvýšení rizika rozvoje osteoporózy. Obézní lidé tak výrazným úbytkem netrpí, protože jejich kosti jsou trvale více zatěžovány – zátěž je jedním z hlavním regulujících mechanismů. Přestavbu kosti obecně modulují endokrinní a parakrinní signály, mechanické podněty nebo hladina Ca²⁺ a fosfátů.

Kostní tkáň je metabolicky aktivní po celý život člověka a je pro ni charakteristická neustálá přeměna, která podmiňuje přizpůsobení se kostí změnám jejich zatížení, zachovává jejich celistvost, opravuje drobná poškození a podílí se na metabolismu kalciových a fosfátových iontů. V době růstu a dospívání převažuje kostní novotvorba významně nad resorpcí. Největšího množství kostní hmoty (peak bone mass – PBM) dosáhne lidský organismus přibližně ve věku 25 let. Poté následuje různě dlouhá fáze kostní remodelace, kdy se intenzita resorpce rovná intenzitě novotvorby kosti. Po této době nastupuje trvalý úbytek kostní hmoty, který činí přibližně 0,5 % za rok – převažuje odbourávání kostí nad jejich novotvorbou. Tato změna je pak velmi výrazná u žen po menopauze, kdy v důsledku poklesu hladin estrogenů dochází ke zvýšení rychlosti úbytku kostní tkáně a tím ke zvýšení rizika rozvoje osteoporózy. Přestavbu kosti obecně modulují endokrinní a parakrinní signály, mechanické podněty nebo hladiny vápníku a fosfátů.

Metabolismus kostní tkáně je regulován mnoha endokrinními a parakrinními signály. Endokrinní signály lze dále dělit na hormony ovlivňující metabolismus vápníku a fosfátů a na ostatní systémové hormony.

V lidském těle hrají klíčovou roli v regulaci obsahu Ca²⁺ a fosfátů hormony parathormon a kalcitonin, dále pak kalcitriol (derivát vitaminu D). Parathormon stimuluje odbourávání (resorpci) kosti zvýšením aktivity osteoklastů (stimuluje transformaci monocytů na osteoklasty). Výsledkem je zvýšené uvolňování Ca²⁺ a fosfátů z kosti. Kalcitonin inhibuje aktivitu osteoklastů (tlumí transformaci monocytů na osteoklasty), čímž snižuje resorpci kosti a výsledkem je zvýšené ukládání Ca²⁺ v kostech. Kalcitriol stimuluje v tenkém střevě syntézu bílkovin umožňujících
absorpci Ca²⁺ a fosfátů. Tím zajišťuje dostupnost Ca²⁺ a fosfátů pro stavbu kosti. Souběžně aktivuje osteoblasty k syntéze kolagenu.

Dalšími regulátory metabolismu kostní tkáně jsou estrogeny, účinkující podobně jako kalcitonin inhibující kostní resorpci cestou inhibice aktivity osteoklastů, dále pak růstový hormon, který působí skrze tvorbu lokálních růstových faktorů – insulin-like growth factors (somatomediny – IGF-1 a IGF-2). Inzulin zvyšuje syntetickou aktivitu osteoblastů, glukokortikoidy snižují novotvorbu kosti inhibicí proteosyntézy v osteoblastech a jejich diferenciace. Hormony štítné žlázy stimulují osteoklasty a aktivují kostní remodelaci. Při jejich nadprodukci se může vyvinout až osteoporóza.

Parakrinními signály modelujícími metabolismus kostí jsou faktory stimulující osteoblasty – bone morphogenic factor (BMF), insulin-like growth factor 1 (IGF-1), plateletderived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF) – a faktory stimulující osteoklasty – M-Colony stimulating factor (M-CSF), interferony (INF-γ) a některé interleukiny (IL-1, IL-6 atd.).

Biochemické markery kostního metabolismu

K monitorování metabolismu kostní tkáně lze využít některé buněčné i nebuněčné složky kostní organické matrix.

Rychlost tvorby a resorpce kosti se dá nejlépe posoudit podle produktů vznikajících v metabolismu organických složek kostní matrix (například při syntéze a degradaci kolagenu) a některých enzymů. Podle toho, kdy jsou které markery zvýšené, jsou rozdělovány na markery novotvorby kosti a markery odbourávání kosti.

Mezi markery novotvorby kostí patří kostní izoenzym alkalické fosfatázy (ALP), terminální propeptidy prokolagenu typu I (PINP, PICP) nebo osteokalcin. Terminální propeptidy prokolagenu typu I jsou specifickými produkty proliferujících osteoblastů a fibroblastů.

Mezi markery kostní resorpce patří například kostní izoenzym kyselé fosfatázy (tartát rezistentní), telopeptidy kolagenu i typu aminoterminálních telopeptis NTX-I, karboxyterminální telopeptid CTX-I a karboxyterminální telopeptid CTX-MMP. Další markery jako hydroxyprolin, pyridinolinové příčné spojky kolagenu, kostní sialoprotein a glykosidy hydroxylysinu se v současné době v klinické praxi příliš nevyužívají.

Osteokalcin

Nekolagenní bílkovina produkovaná osteoblasty za přítomnosti vitaminu K. Podílí se na mineralizaci kosti. Působí také jako hormon stimulující produkci inzulinu v pankreatu. Karboxylace osteokalcinu, která je zodpovědná za afinitu k Ca, závisí na přítomnosti vitaminu K. Hladina osteokalcinu je ukazatelem nejen stupně kostní remodelace (novotvorby i resorpce), ale rovněž zásobení organismu vitaminem K.

Kostní ALP

Jedná se o membránový enzym produkovaný osteoblasty. Je důležitý při mineralizaci osteoidu a je jedním z faktorů při hodnocení stupně kostní novotvorby. Degradací v játrech je použitelný jako marker i při renální insuficienci. Zvýšení je patrné při růstu kostí u dětí a dospívajících, při Pagetově kostní chorobě, primární hyperparatyreóze nebo u metastáz osteoplastických nádorů.

Aminoterminální propeptid prokolagenu typu I (PINP)

Je specifický produkt proliferujících osteoblastů a fibroblastů. Z oběhu je eliminován jaterními a endotelovými buňkami, jeho hodnoty v plazmě nejsou ovlivněny glomerulární filtrací. Pro zhodnocení kostní novotvorby je metodou volby.

Preanalytické faktory při vyšetření markerů kostní remodelace

Při hodnocení markerů kostní remodelace je důležité mít na zřeteli preanalytické faktory, z nichž nejdůležitější je věk a pohlaví. Všechny biochemické markery kostní novotvorby i osteoresorpcí jsou výrazněvyšší u dětí a dospívajících než v dospělosti. U novorozenců do 1.–2. měsíce života stoupají koncentrace markerů (i v důsledku přechodné sekundární hyperparatyreózy), v prvních třech letech života je patrný pokles následovaný stabilní hladinou. V pubertě přichází opět vzestup u obou pohlaví a následný postupný pokles – u děvčat již před 20. rokem věku, u chlapců až kolem 30. roku věku. Následně jsou hodnoty stabilní, jen u žen je výrazný vzestup markerů osteoresorpce po 50. roce věku.

Během hojení fraktury stoupají markery kostní novotvorby a zvýšené hodnoty mohou přetrvávat až rok po zahojení zlomeniny.

K výrazným změnám hladin markerů kostní remodelace dochází také během těhotenství a kojení. Markery kostní remodelace u matky se zvyšují už od druhého trimestru, markery resorpce stoupají dříve než markery formace. Na zvýšení celkové ALP se podílí jak kostní, tak placentární izoenzym. Po porodu přichází postupný pokles a normálních hodnot je dosaženo po šesti až 12 měsících. Pokles k normálu je přitom rychlejší u nekojících žen.

Hladiny kostních markerů rovněž výrazně ovlivňuje také příjem léků. Kortikosteroidy snižují kostní novotvorbu, hormony štítné žlázy zvyšují osteoresorpci, méně potom novotvorbu. Heparin snižuje markery kostní novotvorby. Již po týdnu podávání dochází k poklesu osteokalcinu o 40 %.

Důležitá jsou ale také nespecifická ovlivnění – snížení glomerulární filtrace snižuje vylučování nízkomolekulárních markerů, jako jsou osteokalcin, pyridinolin, deoxypyridinolin, CTX (beta-crosslaps), a NTX porucha funkce jater ovlivňuje hodnoty markerů metabolizovaných v játrech: kostní ALP, PICP, PINP, kostní alkalické fosfatázy.

V případě imobilizace rovněž dochází k významným změnám v oblasti kostní remodelace. Markery osteoresorpce se zvyšují už po čtyřech dnech znehybnění, stoupají až o 30–50 %, novotvorba je ovlivněna jen minimálně. Po opětné mobilizaci nastává postupný pokles markerů osteoresorpce a může se dostavit přechodné mírné navýšení markerů kostní novotvorby.

Markery kostní remodelace kolísají také v souvislosti s cirkadiánními rytmy. A to až o 50 % během dne. Odběr je proto nutno provádět vždy ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno mezi 7. až 9. hodinou. Nedodržení tohoto pravidla může vést k nesprávné interpretaci výsledků měření.

Další vyšetření se vztahem ke kostnímu metabolismu

Vápník, hořčík ani fosfor nemají při hodnocení stavu kostní tkáně dostatečnou výpovědní hodnotu. Stanovení  parathormonu se využívá při podezření na zvýšení nebo snížení sekrece nebo při diferenciální diagnostice hyperkalcemického a hypokalcemického syndromu.

Důležitý je vitamin D. Ergokalciferol – vitamin D2 je rostlinného původu a vzniká ozářením rostlinného ergosterolu.  Cholekalciferol – vitamin D3 vzniká v kůži vlivem UV záření ze 7-dehydrocholesterolu. V játrech je hydroxylován na kalcidiol (25-hydroxycholekalciferol), další hydroxylace probíhá v ledvinách na biologicky aktivní formu kalcitriol (1,25-dihydroxycholekalciferol). Vitamin D udržuje plazmatickou hladinu kalcia stimulací jeho absorpce ve střevě a modulací jeho vylučování ledvinami. Udržování kalcemie je základní podmínkou pro novotvorbu kostí. Deficit vitaminu D je příčinou křivice u dětí a osteomalacie u dospělých. Jeho nedostatek je provázen poklesem imunity. Nízké hladiny byly prokázány u řady autoimunitních (DM I, sclerosis multiplex, RA, SLE, zánětlivá onemocnění střev) a nádorových onemocnění. Jeho dostatečná hladina chrání organismus před rozvojem nádorových onemocnění inhibicí proliferace a indukcí apoptózy. Příznivý vliv byl prokázán u karcinomu prsu, prostaty, osteosarkomu a karcinomu tlustého střeva.

Postmenopauzální osteoporóza

V postmenopauzálním období jsou ženy vystaveny zvýšenému riziku vzniku osteoporózy. Důvodem je pokles hladiny estrogenů, který navozuje vystupňování kostní remodelace s převahou osteoresorpce nad novotvorbou. Několik týdnů po poklesu sekrece estradiolu se zvyšují markery osteoresorpce o 50–150 %, po třech až čtyřech měsících se zvyšují markery novotvorby. Nastává převaha resorpce nad novotvorbou, která zůstává řadu let po menopauze. Pro diagnostiku osteoporózy je důležité stanovení množství kostní hmoty, které lze hodnotit pouze kostní denzitometrií. Stanovení kostních markerů nevypovídá o množství kostní hmoty a lze jej použít pouze jako doplňkového vyšetření ke zpřesnění odhadu závažnosti kostního postižení. Pomocí kostní denzitometrie lze během prvního roku účinné léčby zjistit průkazné změny kostní denzity pouze u poloviny pacientek. Časnější posouzení účinnosti léčby  poskytuje použití kostních markerů. Marker osteoresorpce je třeba stanovit před zahájením léčby a po třech nebo šesti měsících, kdy lze očekávat snížení. Marker novotvorby se stanovuje před zahájením terapie a po šesti měsících. Do roka po zahájení léčby se markery dostávají na premenopauzální hodnoty. Úspěšnost terapie lze sledovat pouze měřením kostní denzity, které lze doplnit, při malém nárůstu hodnot po jednom až dvou letech léčby, vyšetřením osteomarkerů. Pokud je hodnota markeru v rozmezí premenopauzálních hodnot, lze léčbu i tak považovat za účinnou, protože se jedná pravděpodobně o chybu v měření kostní denzity, v opačném případě jde o nedostatečný účinek léčby.

Při monitorování účinnosti léčby estrogeny i bisfosfonáty pomocí biochemických markerů je nejzřetelnější pokles CTX (beta-crosslaps). Jako markery novotvorby se doporučují osteokalcin, kostní ALP a PINP. Postačuje však měření pouze markeru resorpce, měření markerů novotvorby je doporučeno pouze v indikovaných případech. Při sledování anabolické léčby, která navozuje převahu kostní novotvorby nad resorpcí, se osvědčilo monitorování PINP.

Zvýšené riziko osteoporózy je prokázáno u mužů s nízkou kostní hmotou vytvořenou v době dospívání. Příčinou může být genetický faktor, nepřiměřená výživa v dětství a dospívání, zejména nedostatek mléka a mléčných výrobků, nedostatečná tělesná aktivita, porucha sekrece pohlavních hormonů, onemocnění se zrychlenou osteoresorpcí
(tyreotoxikóza) nebo se sníženou kostní novotvorbou (hyperkortikalismus).

Samotné vyšetření kostních markerů nevypovídá o množství kostní hmoty a nelze ho použít pro diagnostiku kostního onemocnění. Hodí se k monitoraci léčby kostních chorob a v některých případech může přispět k diferenciální diagnostice.

Autor:
MUDr. Kateřina Pinterová