Úvod
Renální karcinom, dále jen RK, se vyskytuje u 2-3% dospělé populace. Mezi renální karcinomy patří řada histologicky odlišných nádorů. Adenokarcinom ledviny – konvenční (Grawitzův tumor), vznikající z buněk proximálních tubulů, patří mezi parenchymové nádory ledvin. Tvoří 75 % všech zhoubných nádorů ledvin. Dalších 17-18 % tvoří uroteliální papilokarcinomy ledvinné pánvičky a 5-7 % tvoří Wilmsův nefroblastom u dětí. Ostatní histologické typy jsou výjimkou. V ČR je udávaná incidence adenokarcinomu ledviny přibližně 3 % z maligních tumorů dospělé populace a významně narůstá. Ve světě a v Evropě jsme na prvním místě. Příčina tohoto strmého vzestupu stále zůstává neobjasněná. Při stanovení diagnózy v 1/3 jsou již přítomny metastázy. Oboustranný výskyt karcinomu je asi u 5 % pacientů a vyskytuje se 2x častěji u mužů (Adam, Labochka).
Přehled
Mnoho studii uvádí, že klíčovou roli hrají kouření, hypertenze a jiné složky metabolického syndromu. RK přichází často u osob s metabolickým syndromem a DM(Adam). Všech 9 nemocných zde mělo tyto projevy metabolického syndromu, nebo DM. 2 typu a jen 2 muži byli kuřáci.
DM se vyskytuje v dospělé populaci od 5-10 % a DM 2.typu je spojený s obesitou téměř v 90 %. A zde hraje klíčovou roli insulinová rezistence s tvorbou volných mastných kyselin a zvýšenou produkci prozánětlivých cytokinů. Na začátku beta buňky pankreasu situaci zvládají nadprodukcí insulinu, po jejich vyčerpání s poklesem insulinu se rozvíjí DM. V průběhu let trvání a narůstání insulinové rezistence narůstá i riziko vzniku četných malignit, včetně RK(Labochka).
K dalším rizikovým faktorům spojeným s vyšším rizikem pravděpodobnosti vzniku adenokarcinomu se kromě sedavého způsobu života a s ním spojený rozvoj centrálního typu obesity s rozvojem metabolického syndromu a diabetes mellitus 2.typu, se řadí kouření, kontakt s ropnými produkty, organickými rozpouštědly, aromatickými uhlovodíky, olovem, kadmiem, azbestem a těžkými kovy. Dále chronická radiace, získané ledvinné cysty a chronická renální insuficience. Stejné rizikové faktory mají i uroteliální nádory kaliochopánvičkového systému a močového měchýře. Genetické faktory mají jen malý význam, uvádí se do 5 %, například von Hippel-Lindau syndrom. Veliký význam může mít mutace způsobena kouřením, obesitou a hypertenzí, které poté zvyšuji riziko malignity. Histologicky u RK je v 80-90 % RK s jasných-světlých buněk, pak v 10-15 % z papilárních buněk a v 4-5 % z chromofobních buněk (Labochka). Zde byl karcinom ze světlých buněk 5x a z papilárních buněk 3x. 1x byl potvrzený benigní nádor-onkocytom.
Výskyt DM a RK je uváděný v literatuře od 9,1 % v Italské populaci a až 254 % v Texasu v USA s mírně vyšším zastoupením u žen. RK přichází u pacientů s DM ve vyšším věku a často je asymptomatický. Vavalo v studii referuje, že u DM a RK je zvýšené riziko rekurence a vyšší mortalita. V Chenově metaanalýze se tento závěr potvrzuje. Lee v multivariantní analýze ukazuje, že DM s horší metabolickou kompenzaci pre operativní (dle HBA1c) je dobrým prediktorem progrese RK po operaci. Fukushima v 5letém sledování po operaci RK s a bez DM potvrdil horší prognózu pro pacienty s DM.
Řada studii nachází spojení mezí BMI a zvýšeným rizikem ca prsu u postmenopauzálních žen, endometriálním a kolorektálním ca, adenokarcinomem jícnu a karcinome pankreatu a také RK. U RK jeho výskyt je úměrný narůstajícímu BMI, hlavně u žen. Japonská studie ale ukázala, že BMI nehraje významnou roli v rekurenci RK. Zde MBI mužů byl od 30-34 a žen 25-32. Vzácněji manifestace DM může být také paraneoplastickým projevem RK, nebo jiné malignity.
Podobná situace jako v ČR s výskytem RK je jen v sousedním Bavorsku, nebo Rakousku. Oberaignerpotvrdil metaanalýzou onkologického registru kromě jiných malignit, také vysoký výskyt RK u DM 2.typu s převahou žen v Tyrolsku. Psutka prokázal v studii se 257 pacienty, kde 13 % mělo DM, byli starší, obésní a kuřáci. Po operaci byli sledování v průměru 8.7 roku. 5leté přežití bylo signifikantně horší u DM než u bez DM. Podobně Bao v metaanalýze 24 studii prokázal, že DM statisticky významně zvyšuje RK, více u žen.
Prognóza pacientů s DM a RK je obzvláště horší, pokud je při jeho záchytu navíc špatná metabolická kompenzace DM. Zde měl pouze 1 nemocný dlouhodobě špatnou metabolickou kompenzaci DM 2.typu a jeho nádor byl mezi ostatními 8, největší, 65 mm.
Diabetes předurčuje vysokou pravděpodobnost rekurenci RK a větší výskyt vzdálených metastáz. Chen provedl metaanalýzu 18 studií zaměřenou na vztah DM u RK na dobu přežití a potvrdil, že u DM je horší prognóza v rekurenci i v celkovém přežití. Hofner prokázal, že vyšší věk a BMI a DM 2.typu v době operace jsou nezávislé rizikové faktory určující prognózu přežití případné smrti. Zde v době záchytu nádoru byli muži ve věku od 45-70 let a ženy od 56-77 let u 7 z nich byl věk nad 60 let.
Zde v odstupu 1-6 let od operace u žádného z 9 nemocných, nebyla zatím zjištěna rekurence nádoru. Výjimečně DM může být paraneoplastickým projevem RK. Hyperinsulinemie a hyperglykémie jsou považovány za samostatné karcinogenní faktory zvyšující prozánětlivé cytokiny, reaktivní oxygenaci a lipidovou peroxidaci. Zde jen 2 nemocní měli kombinovanou léčbu perorálními antidiabetiky (metformin+DPP 4), 6 mělo jen dietu s omezením jednoduchých cukrů a 1 měl intenzifikovaný inzulinový režim. Becker prokázal, že metformin, ani jiná perorální antidiabetika, nezvyšuji riziko RK.
Obecnou charakteristikou pacientů s RK je starší, asymptomatický, polymorbidní jedinec, častěji žena, histologicky karcinom ze světlých buněk, nádor do 5 cm, prognóza je horší, častěji metastazuje s horší prognózou přežití.
Příznaky KL mohou být specifické, mikroskopická, nebo makroskopická hematurie, bolesti v bederní krajině, nebo hmatný tumor, nebo nově vzniklá varikokéla může na přítomnost GTu upozornit. Ve všech těchto situacích musí být kromě fyzikálního vyšetření a analýzy močového sedimentu, také provedení ultrazvukového vyšetření zevního genitálu, ledvin a naplněného močového měchýře.
Nespecifickými příznaky a laboratorními nálezy mohou být kachektizace, subfebrilie, zvýšená FW, zvýšený CRP, jako projev zánětlivé reakce organizmu na přítomný nádor. U 1/3 je nově hypertenze, polycytémie, jako projev paraneoplastického projevu KL. Jako Staufferův sy se označují přítomné hepatosplenomegalie s jaterní dysfunkcí, subfebrilie a leukopenie. Tachykardie a extrasystolie mohou nepřímo upozornit na přítomný RK také, proto v těchto situacích by měla být provedená ultrasonografie ledvin a močového měchýře.
Chirurgická léčba přichází jako první krok, pokud není možná radikální, nebo parciální nefrektomie, přichází na radu systémová imunoterapie. Je třeba si uvědomit, že svým růstem benigní, či maligní nádor vždy nezvratně ničí struktury ledviny.
Po radikální nefrektomii k relapsu dochází ve 20-30 % pacientů, nejčastěji jsou plicní metastázy v 50-60 %, kostní ve 20 %, jaterní v 15 %, v CNS v 8 %. Recidiva může vzniknout i v lůžku po nefrektomii i po mnoha letech. Medián intervalu do relapsu po radikální nefrektomii a vznikem metastázy je 1-2 roky, čím delší je interval bez ní, tím je lepší prognóza.
Vyšetřeními vedoucími ke stanovení diagnózy, kromě klinického vyšetření, jsou známě a dostupné zobrazovací metody (IVU, UZ,CT,MRI,arteriografie, izotopové vyšetření ledvin), dále punkce ledviny s tumorem při operační revizi. Tyto metody se využívají i při hledání metastatického rozsevu, využívá se i PETCT. Zatím nejsou k dispozici specifické tumorové markery s dostatečnou senzitivitou a specificitou (Labochka).
Diferenciálně diagnosticky uvedená diagnostika by měla být vždy ověřená histologickým vyšetřením s vysokou přesností. Z dalších diagnóz přichází v úvahu vyloučit cystické onemocnění ledvin, zánětlivé procesy ledvin-xantogranulomatózní pyelonefritidu, tuberkulózu ledvin a poúrazové stavy.
Léčebný plán přichází po stanovení klinického stadia. Před operací se standardně provádí CT břicha, RTG plic, scintigrafie skeletu. Po operaci se upřesní TMN klasifikace a stanoví se histologický grading. Léčbou je endoskopická, či z lumbotomie parciální, nebo radikální nefrektomie. Chirurgicky mohou být řešeny také metastázy nádorového postižení. V případě nálezu přítomného trombu renální žíly, nebo dolní duté žíly předoperačně, nebo peroperačně se provádí jeho extrakce. Chemoterapie u RK je málo chemosenzitivní. Další možností je léčba interferonem alfa a retinoidy, nebo interleukinem 2 a je limitovaná vedlejšími účinky této léčby. Hormonální léčba nádorů ledvin dnes již není považována za standardní léčbu. Radioterapie je dnes vyhrazena jen k jejímu paliativnímu adjuvantnímu účinku na metastázy, neovlivní prognózu nemocného (Labochka).
Naše zkušenosti
U dlouhodobě sledovaných nemocných v interní ambulanci provádím skríningové ultrazvukové vyšetření břišní dutiny a malé pánve ve 2-letých intervalech a při pozitivním nálezu u některých z nich i častěji, vždy po domluvě s rentgenologem.
Výsledky
Od záři 2013 do dubna 2019 v mé interní ambulanci firmy asynlab czech s.r.o, bylo ve spolupráci s ambulantními urology pravidelně prováděným ultrazvukovým vyšetřením břicha a malé pánve u 9 nemocných s metabolickým sy, nebo s DM 2. typu, zjištěný nádor ledviny. Záchyt byl v roce 2013 1x, 2014-15 nebyl, v roce 2016 3x, v roce 2017 žádný, 2018 4x, 2019 1x. 2 muži byli kuřáci. Z 9 nemocných bylo 5 mužů ve věkovém rozmezí od 45-70 let a 4 ženy ve věkovém rozmezí od 56-75 let. 2 muži a 4 ženy byli jen na dietě s omezením jednoduchých cukrů, 2 muži měli kombinovanou léčbu metforminu s DPP 4 a jeden muž měl intenzifikovaný inzulinový režim s diabetickou dietou 200 g Sacharidů. Renální funkce u všech 9 nemocných posuzované globální clearence, byla před i po operaci stále v normě, stejně chemické vyšetření moče a jeho sedimentu. Žádný z 9 nemocných neměl klinické ani laboratorní projevy přítomnosti nádorového onemocnění. BMI u mužů i žen byl v pásmu nadváhy, nebo 1. stupně obesity. Všichni měli projevy metabolického syndromu a poruchu glycidové tolerance, nebo již přítomný DM 2. typu. Glykovaný hemoglobin byl u 8 z nich v pásmu velice dobré metabolické kompenzace a jen u nemocného s DM 2. typu na intenzifikovaném inzulinovém režimu byl dlouhodobě v pásmu horší kompenzace při jeho horší adherenci k léčbě. U všech 9 nemocných bylo po ultrazvukovém vyšetření břicha a malé pánve provedeno CT vyšetření ledvin, nebo MR ledvin se kterým dál pokračovali v urologickém vyšetření a přípravě na urologickou operaci. U všech byla nakonec provedena buď endoskopická, nebo z lumbotomie radikální nefrektomie-7x, nebo parciální nefrektomie-2x a histologické vyšetření. Nádor pravé ledviny byl u 1 muže a všech 4 žen, nádor levé ledviny měli 4 muži. Průměr nádoru byl u 4 mužů do 20 mm u všech žen byl v rozsahu 20-30 mm. U jednoho muže s DM 2. typu s dlouhodobě horší metabolickou kompenzací, měl průměr 65 mm. Histologicky byl popsán karcinom ze světlých buněk u 2 mužů a 3 žen, papilární karcinom byl u 2 mužů a 1 ženy. U 1 muže byl nález benigního onkocytomu. Všichni nemocní jsou nadále ambulantně sledování v interní ambulanci a urologem a doposud žádný nemá relaps nádorového onemocnění. Všechny tyto údaje jsou přehledně shrnuty v níže uvedené tabulce.
Závěr
Od 9/13 do 4/19 bylo v mé interní ambulanci synlab czech s.r.o za pomoci skríningového ultrazvukového vyšetření břicha a malé pánve byl u 9 nemocných s metabolickým syndromem, nebo DM 2.typu, zjištěný nádor ledviny , který byl dalšími metodami potvrzen a vyřešen urologem parciální, nebo radikální nefrektomii. V odstupu 1-6 let u žádného z nich nebyla recidiva nádoru a všichni jsou naživu. Doba dg. nádoru ledviny k jeho operaci na všech pražských urologických pracovištích byla zpravidla do 6 měsíců, což pro nemocné i ošetřující lékaře je dnes nepřijatelné a tuto praxi by urologové měli začít měnit.
Klíčové slova:
Karcinom ledviny, onkocytom, metabolický syndrom, Diabetes mellitus, nefrektomie
Resume
From 9/2013-to 4/2019 in the internal ambulances Synlab.cz,s.r.o were discovered in 9 pacients with metabolic syndrom or DM, asymptomatic kidney neoplazma. 8 of them had carcinoma kidney and one of them had benign onkocytoma. All were early revealed by ultrasonography kidney and early all opereted before neoplasma extension. After 1-6 Year are all without relapse neoplazma and still alive. Unfortunately date from sonography to operetion was very long , approximately 6 moth and urollogist should have change it.
Literatura
Adam,Z. a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob, 2. Vyd. Praha: Grada Publishing, 2004, s.159-168.
Bao, C. et al.:Diabetes mellitus and incidence and mortality of Kidney cancer: A meta-analysis. Journal of Diabetes and Its Complications, 27, (2013), 357–364.
Becker, C. et al.: Metformin and the risk of renal cell carcinoma: a case–control. European Journal of Cancer Prevention, 2017,26:257–262.
Hofner, T. et al.: The impact of type 2 diabetes on the outcome of localized renal cell carcinoma. World J Urol (2014) 32:1537–1542.
Chen, L. et al: Diabetes and Renal Cell Carcinoma Prognosis. Medicine, July 2015, Volume 94, Number 26, p.1-8.
Krajči, L.: Nádorová onemocnění a diabetes. Case reports diabetes mellitus. 2018, březen, s. 14-16.
Labochka, D. et al.: Mechanisms through which diabetes mellitus influences renal cell carcinoma development and treatment: A review of the literature. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE, 2016, 38:1887-1894.
Oberaigner et al.:Increased cancer incidence risk in type 2. Diabetes mellitus:results from a cohort study in Tyrol/Austria. BMC Public Health 2014, 14:1058, s.1-9.
Psutka, P, S. et al.:Diabetes Mellitus is Independently Associated with an Increased Risk of Mortality in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma. THE JOURNAL OF UROLOGY,Dec.2014,Vol. 192, p.1620-1627.
Vavallo et al.: Pre-existing Type 2 Diabetes Mellitus Is an Independent Risk Factor for Mortality and progression In Patients With Renal Cell Carcinoma. Medicine,Volume 93,December 2014, Number 27,p.1-7.
Autor:
MUDr. Ladislav Krajči, CSc.