Autor: MUDr. Marcel Hasch,
gynekolog a porodník, klinický genetik
Trombofilní stav, neboli trombofilie, je porucha hemostázy, při které následně dochází ke krevnímu srážení a trombotizaci. Trombofilie mohou být jednak získané a jednak vrozené. Zvýšené riziko trombózy můžeme pozorovat u pooperačních stavů, malignit, u dlouhodobé imobilizace, myeloproliferativního onemocnění, autoimunitního onemocnění, farmakoterapii apod. V případě vrozených trombofilních stavů často mluvíme o trombofilních mutacích, protože se jedná veskrze o mutace v genech kódujících proteiny zodpovědné za správnou hemostázu.
Nejčastěji se jedná o:
- mutaci genů kódujících faktor V (Leidenská mutace),
- deficit antitrombinu (AT), proteinu C a proteinu S,
- mutaci v genu pro protrombin G20210A.
Leidenská mutace
Nejčastější vrozenou koagulopatií je mutace faktoru V (Leidenská mutace). Riziko tromboembolie v průběhu života je u nosičů asi 30 %. Z molekulárního pohledu jde o záměnu guaninu za adenin na 1691. nukleotidu faktoru V. Tato změna vyvolá v řetězci faktoru V výměnu glutaminu za arginin na 506. místě řetězce (FV Q506).
Záměna aminokyselin způsobí rezistenci na aktivovaný protein C (APC–REZISTEN- CE), a tím náchylnost k tvorbě trombóz. V kavkazské populaci je faktor V-Leiden (faktor V 1691G–A) nejčastější genetický defekt způsobující trombózu. Frekvence výskytu kolísá mezi 2 a 15 %. Heterozygotní forma faktoru V-Leiden zvyšuje riziko trombózy 3–8×, u homozygotů je riziko až 80násobné.
U pacientů s žilní trombózou byla mutace faktoru V prokázána ve 20 % případů. Představuje tak nejčastější genetickou mutaci u pacientů s tromboembolickým onemocněním.
Deficit antitrombinu (AT)
Deficit antitrombinu je porucha s nejsilnějšími protrombotickými účinky. Riziko tromboembolie v průběhu života je u nosičů 70–90 %. AT je polypeptid syntetizovaný v hepatocytech s prodlouženým poločasem. Deficit AT je způsoben množstvím bodových mutací, delecí a inzercí, v naprosté většině případů se jedná o dědičné onemocnění s 50% rizikem přenosu na potomky – autozomálně dominantní typ dědičnosti. V rámci vrozených koagulopatií mají pacienti s deficitem antitrombinu největší riziko vzniku trombózy.
Mutace v genu pro protrombin
Mutace v oblasti protrombinového genu v pozici 20210 G-A je spojena se zvýšenou hladinou protrombinu a představuje tím zvýšené riziko vzniku trombózy. Incidence této mutace je popisována u 2 až 3 % populace. V rodinách s trombózou bývá tato mutace popisována v 18 % případů. Nosič mutace v genu pro protrombin má zvýšené riziko vzniku trombózy 3–4násobné.
Deficit proteinů C a S
Prevalence deficitu těchto proteinů je velmi nízká, pod 0,1 %. Proteiny C a S jsou syntetizovány v hepatocytech. Dědičnost je opět téměř bezvýhradně autozomálně do- minantní. Riziko vzniku trombózy v průběhu života u obou deficitů je okolo 50 %.
Hyperhomocysteinemie
Homocystein je odvozen od aminokyseliny methioninu. Vrozená hyperhomocysteinemie může být zapříčiněna řadou enzymatických defektů. Nejznámějším defektem je mutace v genu pro MTHFR (metyltetra-hydrofolátreduktáza). Klinické projevy se mohou zvýraznit při deficitu vitaminů B6, B12 a kyseliny listové nebo při léčbě metotrexátem. Kromě trombofilního efektu je hyperhomocysteinémie též považována za rizikový faktor kardiovaskulárních nemocí včetně aterosklerózy a následné ischemické choroby srdeční.
V klinické praxi gynekologických ordinací je problematika tromboembolických onemocnění (TEN) nejčastěji spojována s užíváním hormonální antikoncepce (HAK). Riziko vzniku krevních sraženin v žilách v souvislosti s užíváním kombinované hormonální antikoncepce se mírně liší mezi jednotlivými přípravky a závisí na typu gestagenu, který obsahují. Pohybuje se mezi 5 a 12 případy venózního tromboembolismu na 10 000 žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci ročně, což je přibližně 2–6× častěji než u žen, které antikoncepci neužívají.
Přípravky kombinované hormonální antikoncepce také mírně zvyšují riziko krevních sraženin v tepnách, ale méně než riziko krevních sraženin v žilách. Toto mírné riziko je stejné u všech kombinovaných antikoncepčních přípravků. Krevní sraženiny u žen užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci se vyskytují relativně vzácně, mohou však být velmi závažné a ve velmi ojedinělých případech skončit i smrtí.
V případě, že žena či dívka zvažuje užívání HAK, by mělo být zjištěno zda:
- ona sama prodělala v minulosti trombózu,
- užívala léky proti srážení krve (heparin, warfarin),
- prodělal někdo z příbuzných (rodiče, sourozenci) trombózu. A zda vznikla tato trombóza v souvislosti s užíváním HAK nebo s těhotenstvím,
- měl někdo z příbuzných mozkovou příhodu nebo srdeční infarkt před rokem věku,
- byl někdo z příbuzných vyšetřován a byla u něj zjištěna dědičná dispozice k trombóze,
- podstoupila sama pacientka takové vy- šetření, a pokud ano, s jakým výsledkem.
Další postup vychází ze získaných anamnestických údajů, eventuálně z dalších následně provedených diagnostických vyšetření. Pokud pacientka sama prodělala trombózu, je pro ni kombinovaná HAK zcela nevhodná. Stejně tak je tomu u pacientky, jejíž příbuzná prodělala trombózu v souvislosti s HAK nebo těhotenstvím.
Pacientka s pozitivní rodinnou anamnézou by měla absolvovat vyšetření v hematologické ambulanci s následným genetickým testováním. Pokud se na základě genetických testů prokáže vrozená trombofilní dispozice, je HAK rovněž nevhodná. U dívek, které v minulosti podstoupily screening v rámci vyšetření rodiny a byla u nich zjištěna dispozice v homozygotní formě nebo kombinovaná (dvě a více), platí stejné doporučení. U pacientek s pozitivní rodinnou anamnézou a negativním screeningem je nutné zvážit další rizika (obezita, nedostatek pohybu, kouření) a podle toho doporučit vhodnou formu antikoncepce.
Další samostatnou kapitolou je pak těhotenství. Problematika TEN se týká v těchto případech nejen těhotné ženy, ale i plodu. V těhotenství se žilní trombóza objeví asi u 29 z 10 tisíc těhotných, v období kolem porodu dokonce u 300–400 z 10 000 žen. Tedy obecně těhotenství zvyšuje riziko TEN oproti běžné populaci asi 6krát.
Pro správnou diagnostiku a léčbu jsou opět nejdůležitější anamnestická data. K dotazům výše uvedeným, v souvislosti s HAK, jsou neméně důležité informace o předchozích těhotenstvích, a to především o:
- opakovaných abortech v začátku gravidity,
- intrauterinním úmrtí plodu,
- růstové retardaci plodu,
- rozsáhlé placentární infarzaci,
- těžké preeklampsii.
Další postup opět vychází ze získaných anamnestických údajů, eventuálně z dalších následně provedených diagnostických vyšetření. Péče o těhotnou ženu je v těchto případech od počátku mezioborová. Je potřeba včas stanovit diagnózu a případně co nejdříve zahájit léčbu či profylaxi pomocí nefrakcionovaného nebo nízkomolekulární- ho heparinu (LMWH).
V některých případech je dobré vědět o trombofilních stavech ideálně ještě před početím. Např. v případě hyperhomocysteinémie zahajujeme léčbu vitaminem B6 a kyselinou listovou již před těhotenstvím a pokračujeme po celé těhotenství a šestinedělí. Podávání kyseliny listové má navíc prokázané preventivní účinky u defektu neurální trubice plodu.
Nezbytným předpokladem optimální diagnostiky a léčby tromboembolické nemoci je ve všech těchto případech těsná spolupráce gynekologa a hematologa, ale i praktického lékaře, který má v mnoha případech k dispozici ty nejdůležitější anamnestické údaje. A v neposlední řadě bez špičkového laboratorního komplementu, biochemického, genetického i imunologického, bychom se u těchto mnohdy život ohrožujících onemocnění nepohnuli z mís- ta. A tento komplement mohou laboratoře SYNLAB poskytnout.
Zlevnili jsme ceny testů na trombofilii
Prevence je pro nás maximálně důležitá a chceme, aby preventivní vyšetření byla co nejvíce dostupná. Platí to také pro testy trombofilie.
A proto jsme výrazně zlevnili testy na trombofilní mutace, které dovedou tyto problémy včas odhalit.
Nabízíme vyšetření těchto mutací:
- Mutace V – Leiden 1691
- Mutace II – Protrombin 20210
Eventuální další genetická vyšetření a cílená vyšetření krevní srážlivosti zaměřená na detekci trombofilie se v indikovaných případech provádějí na specializovaných pracovištích center pro trombózu a hemostázu.
Původní cena těchto dvou mutací byla 1100 Kč za jednu. Nová cena je nyní 590 Kč. Kdo se rozhodne pro obě mutace současně, zaplatí nově místo 2200 Kč jen 890 Kč.