Po 30 letech výzkumu se objevuje analýza délky telomer jako komerční biomarker stárnutí a nemoci, jakož i nástroj při hledání nových léků. Několik společností nabízí testy na délku telomer, a další budou brzy uvedeny na trh. Přesto i přes komerční nadšení zůstává interpretace toho, co telomery daného jedince znamenají pro jeho zdraví a dlouhověkost, stále náročná. Výsledkem je, že ve vědecké komunitě existuje určité rozdělení mezi těmi, kdo prosazují projekty s cílem nabízet testy veřejnosti, a těmi, kteří mají pocit, že pro testování telomer není ještě správný čas.
Co jsou vlastně telomery? Telomery jsou oblasti opakující se sekvence DNA, nacházející se na koncové části chromozomu, které udržují integritu chromozomů a v podstatě chrání geny nejblíže k chromozomovým koncům. V lidských buňkách se telomery skládají ze stovek až tisíců tandemových repetic TTAGGG v hlavním řetězci. U člověka jsou telomery tvořeny až 2000 opakování (repetic) krátkých hexanukleotidových sekvencí 5‘-TTAGGG-3‘,které se váží se specifickými proteiny chránícími telomery před degradačními a reparačními enzymy. Pokud jsou telomery zkrácené, signalizují zastavení buněčné proliferace, nástup stárnutí a apoptózy. Tento proces vysvětluje přerušení proliferace v kultivovaných lidských buňkách tzv. „Hayflickův limit“. Pokud jsou ochranné mechanismy, jako je tumorsupresorové geny neaktivní, telomery jsou extrémně krátké a dysfunkční, dochází postupně k chromozomální nestabilitě. Naopak buňky transfekované genem pro telomerázu se mohou množit neomezeně dlouho. Aby tedy nedocházelo ke zkracování telomer, produkují buňky zárodečné linie a některé somatické buňky telomerázu, enzym, který katalyzuje syntézu DNA a udržuje tak délku telomery. Telomeráza tak hraje klíčovou roli v buněčném stárnutí.
Primární příčinou nemocí je stárnutí. Právě zkrácené telomery jsou spojovány s onemocněními souvisejících s věkem, mezi ně patří například i nádorová onemocnění [1], dále kardiovaskulární choroby, cukrovka, diabetes a neurodegenerativní onemocnění. Délka telomer a jejich postupné zkracování je velice individuální a závislé na mnoha faktorech jako genetické predispozici, ale také vnějších faktorech.˛ Délka telomér tak popisuje náš biologický, ne skutečný věk. V medicíně neexistuje křišťálová koule, která by mohla předpovídat, jak rychle stárneme nebo jak dlouho budeme žít, ale nejnovější trendy v screeningových testech tvrdí, že poskytují vzrušující vodítko jak stárnutí zpomalit či odhalit příčinu nemoci. [2] Testy v podstatě poskytují snímek délky našich telomer na koncích chromozomů v našich buňkách.
Telomery a telomeráza poskytují ochranu před komplikacem igenomu (mutace, modifikace), které vyplývají z obtíží spojených s asymetrickou replikací DNA. Bez telomer by se genetický materiál ztratil pokaždé, když se buňka rozdělí. DNA polymeráza vyžaduje RNA primer se 3 hydroxylovou donorovou skupinou, aby zahájila replikaci DNA, během které vzniká „problém s koncovou replikací". [3] Primer se disociuje, když se DNA polymeráza pohybuje podél vlákna templátu a zanechává mezeru na koncích chromozomů. Výsledkem je, že nově syntetizovaný řetězec DNA je kratší než původní templát. Telomery a telomeráza tento problém zmírňují tím, že poskytují opakující se šablonu pro enzymatickou opravu konců chromozomů, čímž se zabrání ztrátě geneticky kódovaných informací během mitózy.
Telomeráza je tedy enzym zodpovědný za udržování délky telomer pomocí přidání repetitivních sekvencí bohatých na guaniny. Telomerázová reverzní transkriptáza (TERT) používá telomerázovou RNA složku (TERC) jako templát pro syntézu DNA telomery. Katalytická jednotka telomerázy obsahuje dvě kopie každého z TERT, TERC a dyskerinu (kódovaného genem DKC1) a proteinů, které stabilizují komplex. Telomerázová aktivita je vykazována u gamet, kmenových a nádorových buněk.[4] V lidských somatických buňkách je proliferační potenciál přísně omezen a senescence následuje přibližně po 50–70 buněčných dělení. Naopak ve většině nádorových buněk je replikační potenciál neomezený. Klíčová role v procesu udržování délky telomer se zapojením telomerázy je stále nedostatečně prostudována. Není pochyb o tom, že DNA polymeráza není schopna zcela kopírovat DNA na samých koncích chromozomů; proto se během každého buněčného cyklu ztratí přibližně 50 nukleotidů, což má za následek postupné zkrácení délky telomery. Kriticky krátké telomery způsobují stárnutí a buněčnou smrt. V nádorových buňkách je však aktivován systém udržování délky telomer. Terapeutická tvorba dočasně aktivního enzymu prostřednictvím jeho intracelulární aktivace nebo v důsledku stimulace exprese složek telomerázy povede k aktivaci telomerázy a prodloužení telomer, které mohou být použity pro zpomalení degenerativních změn. Aktivita telomerasy souvisí s funkcí a s proliferační aktivitou buněk. Je vysoká např. v embryonálních buňkách, v buňkách obnovujících se tkání (lymfocyty, hematopoetické kmenové buňky, bazální buňky epidermis, buňky intestinálních krypt) a v mužských zárodečných buňkách. Naopak mizí v diferencovaných somatických buňkách, což je příčinou stárnutí.
Na závěr lze konstatovat, že studium telomer bude mít u mnoha onemocnění praktické důsledky pro mnoho lékařských oborů jako hematologie, onkologie, kardiologie a jejich pacienty.[2] Zrychlené opotřebení telomer vznikaká také v důsledku chronického zánětu, stresu a špatné životosprávy.[5] Všechny tyto vlivy lze ovlivnit. Měření délky telomer u leukocytů periferní krve je jednoduchý screeningový test jehož výsledek má pro pacienta význam pro zacílení terapie, prognózu, monitorování nemoci a genetické poradenství.
Literatura
- Bejarano L, Bosso G, Louzame J, et al. Multiple cancer pathways regulate telomere protection. EMBO Mol Med. 2019;11(7):e10292.
- Giardini MA, Segatto M, da Silva MS, Nunes VS, Cano MI. Telomere and telomerase biology. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;125:1-40.
- Turner KJ, Vasu V, Griffin DK. Telomere Biology and Human Phenotype. Cells. 2019;8(1):73. Published 2019 Jan 19.
- Penzo M, Ludovini V, Treré D, et al. Dyskerin and TERC expression may condition survival in lung cancer patients. Oncotarget. 2015;6(25):21755-21760.
- Hong J, Yun CO. Telomere Gene Therapy: Polarizing Therapeutic Goals for Treatment of Various Diseases. Cells. 2019;8(5):392
Autor:
RNDr. Ing. Libor Staněk, PCTM