Preeklampsia je závažné ochorenie viazané na druhú polovicu tehotenstva ohrozujúce zdravie a život matky aj plodu. Komplikuje 3-8% tehotenstiev a je vedúcou príčinou mortality a morbidity v gravidite. (1) Až 10-15% z príčin úmrtnosti v gravidite priamo súvisí s preeklampsiou alebo s eklampsiou, do ktorej preeklampsia môže postupovať. (2) Preeklampsia je taktiež vedúcou príčinou predčasného pôrodu, perinatálneho úmrtia dieťaťa a intrauterinnej rastovej retardácie. Jedná sa o multiorgánové ochorenie, ktoré ohrozuje matku poškodením pečene, obličiek, pľúc, srdca, mozgu, nervového systému, ciev, hematopoetického systému a placenty. Patofyziológia ochorenia nie je úplne objasnená, súvisí však s abnormálnou vaskulárnou odpoveďou placentácie. Najperspektívnejšia a najpravdepodobnejšia sa javí teória poruchy rovnováhy preangiogénnych a antiangiogénnych faktorov. (3)
Preeklampsia je definovaná hypertenziou v pokoji (systolickým tlakom nad 140mmHg alebo diastolickým tlakom nad 90mmHg), proteinúriou (300 mg a viac bielkovín v moči) a opuchmi dolných končatín. Prejavuje sa po 20. týždni gravidity predovšetkým menej závažnými príznakmi ako je bolesť hlavy, tinnitus, únava, nauzea a zvracanie. Pri ťažkej preeklampsii sa vyskytujú bolesti v epigastriu spôsobené poškodením pečene, dyspnoe súvisiace s edémom pľúc, príznaky srdcového zlyhávania, kontrakcie maternice a vaginálne krvácanie pri abrupcii placenty, tonicko-klonické kŕče, poruchy zraku a ďalšie neurologické symptómy. (4)
Liečba preeklampsie doposiaľ nie je známa a jediným riešením vzniknutého stavu je ukončenie tehotenstva. (5)
Prvý trimester
Už v prvom trimestri gravidity môžeme detekovať zvýšené riziko rozvoja preeklampsie pomocou skríningového vyšetrenia, tj. kombinovaného testu. Kombinovaný test je kombináciou vyšetrenia placentárnych hormónov free β- hCG a PAPP-A z krvi matky a ultrazvukového vyšetrenia. Skríning sa realizuje v intervale medzi začatým 12. a ukončeným 14. týždňom gravidity. Kombinovaný test má vysokú detektabilitu (95-98%) a nízku falošnú pozitivitu (2-3%), preto je prvou voľbou v skríningových vyšetreniach počas gravidity a odporúča sa u každej tehotnej pacientky.
Pregnancy associated plasma protein A, skrátene PAPP-A je placentárny hormón produkovaný syncytiotrofoblastom. Je preukázané, že jeho znížené hodnoty v krvi počas prvého trimestra súvisia s rozvojom preeklampsie, resp. častejšie s rozvojom early-onset preeklampsie, rozvíjajúcej sa pred 34. týždňom gravidity. Cut off hodnota PAPP-A je 0,55 μg/mL. (6)
Súčasťou ultrazvukového vyšetrenia je dopplerometrické meranie oboch uterinných artérii. Hodnoty pulzatilného a rezistenčného indexu pri fyziologickej gravidite klesajú s narastajúcim gestačným týždňom. V jednej zo štúdii bolo potvrdených 77% prípadov rozvoja early-onset preeklampsie a 27% prípadov late-onset preeklampsie u pacientiek s pulzatlným indexom uterinných artérii nad 90. percentilom získanom pri meraní v intervale od dvanásteho do štrnásteho gestačného týždňa. (7)
Skríning zahŕňujúci rizikové faktory matky, dopplerometrické meranie maternicových tepien, meranie stredného arteriálneho tlaku, hodnoty PAPP-A a PlGF má až 95% detektabilitu early-onset preeklampsie pri 10% falošnej pozitivite. (8)
Včasným prvotrimestrálnym skríningom pomocou kombinovaného testu dokážeme detekovať zvýšené riziko preeklampsie, čo umožňuje úspešne ovplyvniť jej rozvoj a následné multiorgánové poškodenie matky a plodu terapeuticky. Profylaktická terapia pozostáva z podávania nízkych dávok (70 - 150mg/24h) kyseliny acetylsalicylovej a optimom 150 mg/24h do 36. týždňa gravidity. Profylaxia má byť zahájená do začiatku 17. týždňa gravidity, nakoľko pri neskoršie začatej terapií nemá podávanie aspirínu takmer žiadny efekt na rozvoj preeklampsie. Viac ako 30 rôznych štúdii skúmalo benefity užívania nízkych dávok aspirínu a ich metaanalýzy ukázali 10% zníženie incidencie rozvoja preeklampsie. (9) Štúdia ASPRE demonštrovala až 62% redukciu incidencie vzniku early-onset preeklampsie. (14)
Tab. 1 Metodiky skríningu preeklampsie v prvom trimestri tehotenstva
Druhý a tretí trimester
Sérové hladiny PlGF a sFlt-1 sú u žien s preeklampsiou alebo so zvýšeným rizikom rozvoja preeklampsie odlišné v porovnaní so sérovými hladinami PlGF a sFlt-1 u žien s fyziologickou graviditou. Placentárny rastový faktor (PlGF) je kľúčovou molekulou v angiogenéze počas embryogenézy a tvorby placenty. Jeho hlavným zdrojom je placentárny trofoblast. (10) Pri preeklampsii sú hladiny PIGF v krvnej plazme alebo sére matky abnormálne nízke. Pri fyziologickom tehotenstve hladiny PlGF postupne stúpajú a svoje maximum dosahujú v 26. – 30. týždni gravidity. Ak sa hladiny PIGF počas gravidity nezvyšujú, môžeme predpokladať určitú dysfunkciu placenty. (11)
Okrem PlGF sa pri detekcií preeklampsie používa aj sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1). Ide o proteín s naopak antiangiogénnymi účinkami blokujúci proangiogénne proteíny, akým je PlGF. U žien s preeklampsiou sú hladiny sFlt-1 vyššie ako hladiny pozorované pri fyziologickom tehotenstve. (12)
Pomer hodnôt sFlt-1 a PlGF spolu s ultrazvukovým vyšetrením vrátane dopplerometrického merania uterinných artérii tvorí základ diagnostiky preeklampsie v druhom a treťom trimestri gravidity. (10) Detekcia preeklampsie vyšetrením sFlt-1/PlGF ratio sa odporúča najmä pri zistení zvýšených rizík rozvoja preeklampsie pri kombinovanom teste, ako aj pri zvýšenom riziku intrauterinnej rastovej retardácie, pri dokázanom raste plodu pod 10. percentilom alebo pri nameraní krvného tlaku 140/90 mmHg a viac u pacientky. sFlt-1/PLGF ratio je však vhodné vyšetriť u akejkoľvek gravidity po 20. gestačnom týždni v rámci skríningu. Výsledná hodnota sFlt-1/PlGF spolu s klinickým úsudkom a ďalšími diagnostickými testami významne napomáha diagnostikovať podozrenie na preeklampsiu. (10)
Ženy s výsledkom sFlt-1/PlGF< 38 nemajú preeklampsiu v čase testovania. S 99,3% pravdepodobnosťou sa u nich preeklampsia nerozvinie 1 ďalší týždeň a s 94,8% pravdepodobnosťou ani 4 ďalšie týždne po testovaní nezávisiac od gestačného týždňa. V tejto skupine sa nachádza viac ako 80% všetkých pacientiek. Vďaku tomu dokážeme vyselektovať pacientky s väčšou potrebou sledovania a starostlivosti. Pacientky s pomerom sFlt-1/PlGF > 85 majú pravdepodobne preeklampsiu alebo určitú formu dysfunkcie placenty už v čase testovania a je potrebný ich ďalší manažment, pripadne opakovať odber o 2-4 dni. Pri veľmi vysokých hodnotách, tj. viac ako 655 pred 34. týždňom gravidity alebo viac ako 202 po 34. týždni je potrebné graviditu ukončiť do 48 hodín. U pacientiek pred 34. týždňom je takisto potrebné zahájiť indukciu dozrievania pľúc. Ženy s pomerom sFlt-1/PlGF 38–85 nemajú preeklampsiu v čase testovania, avšak majú zvýšené riziko rozvoja preeklampsie do 4 týždňov. Z tohto dôvodu je žiadúce pacientky v tejto skupine sledovať. Odporučený follow-up je o jeden týždeň. (3, 13)
Tab. 2 Metodiky skríningu preeklampsie v druhom trimestri tehotenstva
Tab. 3 Metodiky skríningu preeklampsie v treťom trimestri tehotenstva
Obr. 1 Nami modifikovaný skríningový algoritmus Leahomschi S, Calda P, 2016 (3)
Záver
Preeklampsia je stále významnou príčinou materskej a novorodeneckej morbidity a mortality. Vďaka prvotrimestrálnemu skríningovému testu dokážme poskytnúť potrebnú profylaxiu pacientkam so zvýšeným rizikom rozvoja preeklampsie. Základom druhotrimestrálnej a treťotrimestrálnej detekcie preeklampsie je ultrazvuková detekcia znakov fetálnej rastovej retardácie, dopplerometricky meraný krvný prietok uterinných artérii a vyšetrenie pomeru angiogénnych faktorov sFlt-1 a PlGF. Pomocou spomenutých vyšetrení sme schopní vyselektovať pacientky zo zvýšeným rizikom vzniku preeklampsie alebo už s rozvinutým ochorením a poskytnúť im potrebný manažment.
Literatúra:
- Carty DM et al. Preeclampsia and future maternal health. J Hypertens. 2010 Jul; 28(7):1349-1355
- Duley L.The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009 Jun; 33(3):130-137
- Leahomschi S, Calda P. Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie. Actual Gyn. 2016;8:29-33
- Thangaratinam S et al. How accurate are maternal symptoms in predictingimpending complications in women with preeclampsia?A systematic review and meta-analysisSHAKILA. AOGS ACTA Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2011; 90: 564–573
- Barton JR, Sibai BM. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia. Obstet Gynecol. 2008 Aug; 112(2 Pt 1):359-372
- Mikat B et al. βhCG and PAPP-A in first trimester: predictive factors for preeclampsia?. Hypertens Pregnancy. 2012; 31(2):261-267
- Khong SL et al. First-Trimester Uterine Artery Doppler Analysis in the Prediction of Later Pregnancy Complications. Disease Markers 2015; Article ID 679730, 10 pages
- Poon LC, Nicolaides KH. Early Prediction of Preeclampsia. Obstetrics and Gynecology International 2014; Article ID 297397, 11 pages
- Rolnik DL et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 2017; 377:613-622
- Khalil A et al. Lumbiganon P (ed.). Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa on levels of angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders. Plos One 2008; 3(7): e2766
- Saffer C, Olson G, Boggess KA, Beyerlein R, Eubank C, Sibai BM . Determination of placental growth factor (PlGF) levels in healthy pregnant women without signs or symptoms of preeclampsia. Pregnancy Hypertens2013; 3 (2): 124–132
- Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med2004; 350 (7): 672–683
- Stepan H et al. Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 241–246
- Rolnik DL et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50(4):492-495
Autoři:
D.Novotná, S.Paigham, M. Juhás